Эндометриоз является распространенным хроническим воспалительным заболеванием, поражающим около 10% женщин репродуктивного возраста. Важно отметить, что в ряде случает эндометриоз выступает фактором, предрасполагающим к бесплодию.
Согласно определению, для данной патологии характерны очаги эндометриоидноподобной ткани за пределами ее нормальной локализации, т.е. за пределами слизистого слоя матки. На сегодняшний день мы очень часто сталкивается с многоликостью проявлений эндометриоза и жалобами пациенток, начиная от тазовой боли и обильных менструация, заканчивая проблемами с зачатием либо вынашиванием. При этом существует множество теорий, объясняющих механизмы формирования данного заболевания. Однако ни одна из них не отвечает полностью на все вопросы, возникающие в отношении эндометриоза.
Эндометриоидные гетеротопии (то есть сам эндометриоз) демонстрируют гормональную чувствительность, сходную со здоровым эндометрием. В этих патологических очагах происходят разные процессы, такие как пролиферация под действием гормонов яичников, кровотечение, воспаление и фиброзирование, что приводит к образованию спаек и, в конечном счете, к клиническим симптомам.
Предполагается, что повторяющиеся локальные кровотечения в эндометриоидных гетеротопиях могут способствовать отложению эритроцитов, приводя к высвобождению из них железа при последующем распаде эритроцитов.
Несмотря на множество полезных свойств и важных функций железа, в избыточном количестве оно обладает токсическим эффектом. Через образование гидроксильных радикалов избыток железа приводит к окислительному стрессу, повреждению клеток, нарушению регуляции ДНК и, в конечном итоге, к дисфункции органов.
Окислительный стресс, опосредованный железом, может участвовать в развитии провоспалительной микросреды, которая связана с бесплодием, тяжестью симптомов и, возможно, злокачественной трансформацией.
Обсудим выводы, сделанные в ходе систематического обзора о роли железа в развитии эндометриоза. В общей сложности в обзор вошли данные 3556 пациенток, собранные с 1994 г по 2021 г.
В ходе исследования выявили, что все случаи поражения яичников, связанные с кровотечением, будь то ретроградная менструация, кровоизлияние в желтое тело и прочее, способствуют чрезмерному отложению железа в окружающей микросреде. За это отвечают перитонеальные макрофаги, осуществляющие эритрофагоцитоз стареющих эритроцитов и отправляющие высвобожденное железо в составе ферритинового комплекса на транспортировку с помощью трансферрина для дальнейшей переработки.
Измененный транспорт железа также может играть роль в поддержании избытка железа. Известно, что при эндометриозе наблюдаются сниженная регуляция экспортера клеточного железа — ферропонтина. Причина изменения регуляции транспорта железа неясна, но может свидетельствовать о генетической предрасположенности к эндометриозу.
Согласно определению, для данной патологии характерны очаги эндометриоидноподобной ткани за пределами ее нормальной локализации, т.е. за пределами слизистого слоя матки. На сегодняшний день мы очень часто сталкивается с многоликостью проявлений эндометриоза и жалобами пациенток, начиная от тазовой боли и обильных менструация, заканчивая проблемами с зачатием либо вынашиванием. При этом существует множество теорий, объясняющих механизмы формирования данного заболевания. Однако ни одна из них не отвечает полностью на все вопросы, возникающие в отношении эндометриоза.
Эндометриоидные гетеротопии (то есть сам эндометриоз) демонстрируют гормональную чувствительность, сходную со здоровым эндометрием. В этих патологических очагах происходят разные процессы, такие как пролиферация под действием гормонов яичников, кровотечение, воспаление и фиброзирование, что приводит к образованию спаек и, в конечном счете, к клиническим симптомам.
Предполагается, что повторяющиеся локальные кровотечения в эндометриоидных гетеротопиях могут способствовать отложению эритроцитов, приводя к высвобождению из них железа при последующем распаде эритроцитов.
Несмотря на множество полезных свойств и важных функций железа, в избыточном количестве оно обладает токсическим эффектом. Через образование гидроксильных радикалов избыток железа приводит к окислительному стрессу, повреждению клеток, нарушению регуляции ДНК и, в конечном итоге, к дисфункции органов.
Окислительный стресс, опосредованный железом, может участвовать в развитии провоспалительной микросреды, которая связана с бесплодием, тяжестью симптомов и, возможно, злокачественной трансформацией.
Обсудим выводы, сделанные в ходе систематического обзора о роли железа в развитии эндометриоза. В общей сложности в обзор вошли данные 3556 пациенток, собранные с 1994 г по 2021 г.
В ходе исследования выявили, что все случаи поражения яичников, связанные с кровотечением, будь то ретроградная менструация, кровоизлияние в желтое тело и прочее, способствуют чрезмерному отложению железа в окружающей микросреде. За это отвечают перитонеальные макрофаги, осуществляющие эритрофагоцитоз стареющих эритроцитов и отправляющие высвобожденное железо в составе ферритинового комплекса на транспортировку с помощью трансферрина для дальнейшей переработки.
Измененный транспорт железа также может играть роль в поддержании избытка железа. Известно, что при эндометриозе наблюдаются сниженная регуляция экспортера клеточного железа — ферропонтина. Причина изменения регуляции транспорта железа неясна, но может свидетельствовать о генетической предрасположенности к эндометриозу.
Окислительный стресс
Включенные исследования согласуются друг с другом в описании высоких уровней окислительного стресса в эндометриоидных гетеротопиях и вокруг них. При этом существенная роль в развитии патологического процесса принадлежит нарушению работы антиоксидантной системы, дефициту антиоксидантов.
Существует теория, согласно которой само по себе наличие окислительного стресса может способствовать поддержанию и пролиферации эндометриоидных гетеротопий.
Данная теория была подтверждена моделью на мышах, у которых уровни железа не были связаны с образованием гетеротопий, но избыток железа способствовал их дальнейшей пролиферации.
Происходит это благодаря сосудорасширяющим свойствам железа, стимулирующим при эндометриозе ангиогенез и создающим тем самым благоприятную среду для роста патологических очагов.
Окислительный стресс и ферроптоз представляют собой два основных пути, по которым избыток железа может способствовать развитию провоспалительных и устойчивых к апоптозу процессов. Из этого вытекает одно из важных направлений для будущих исследований, а именно, изучение применения в клинической практике комбинированной терапии противовоспалительными препаратами и препаратами, снижающими перегрузку железом.
Также было предположено, что окислительный стресс является прямой причиной злокачественной трансформации. Поэтому путь от избытка железа к окислительному стрессу может стать потенциальной профилактической мишенью для злокачественной трансформации.
В нескольких исследованиях окислительный стресс достоверно был связан с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом. Было показано, что богатая железом фолликулярная микросреда способствует более низкому качеству эмбрионов и их меньшей жизнеспособности. Введение трансферрина, связывающего свободное железо, представляет собой одно из перспективных средств преодоления избытка железа, негативно сказывающегося на качестве клеток и эмбрионов.
Ферроптоз
Ферроптоз был открыт сравнительно недавно, в 2012 году. Это один из сценариев гибели клетки, в котором основную роль играет чрезмерное накопление клеткой молекул свободного железа и связанный с этим процесс выработки активного кислорода, который повреждает белки и липиды клетки и приводит к запуску программы гибели, когда клетка не может «утилизировать» железо и кислород.
Имеющиеся данные свидетельствуют об аномальной устойчивости к ферроптозу в эндометриотических тканях и о связи между гиперхолестеринемией и ферроптозом. Это означает, что повышенный уровень холестерина в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом определяет аномальную устойчивость к ферроптозу. По-видимому, устойчивость к ферроптозу связана с повышенной жизнеспособностью эндометриотических клеток.
Таким образом, ученые работают над новыми мишенями для лечения эндометриоза, изучая влияние пути снижения локальных уровней железа для уменьшения окислительного стресса, воспаления и пролиферации гетеротопий.
Оригинальная статья: James Wyatt, Sean M Fernando, Simon George Powell, Christopher J Hill, Ilyas Arshad, Chris Probert, Shakil Ahmed, Dharani K Hapangama, The role of iron in the pathogenesis of endometriosis: a systematic review, Human Reproduction Open, Volume 2023, Issue 3, 2023, hoad033, https://doi.org/10.1093/hropen/hoad033
Изображение: Atlascompany/Freepik
Изображение: Atlascompany/Freepik