Сегодня мы поговорим о теме, актуальной на протяжении нескольких последних лет, и обсудим недавно опубликованную статью, посвященную влиянию COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин и женщин.
Влияние SARS-CoV-2 и болезни COVID-19 на фертильность человека и вспомогательные репродуктивные технологии
На сегодняшний день можно оценить как влияние COVID-19 на лечение бесплодия вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ) в период пандемии, так и последствия заражения вирусом SARS-CoV-2 со стороны репродуктивной функции мужского и женского организмов.
Известно, что в марте 2020 года были даны рекомендации ESHRE (Европейское общество репродукции человека и эмбриологии) о временном прекращении использование ВРТ ввиду неизвестных данных о вирусе SARS-CoV-2, способах его передачи, способности выживать при замораживании и его влиянии на гаметы, беременность и здоровье рожденных детей.
Даже учитывая ограниченный период времени приостановки оказания услуг по лечению бесплодия, имеются данные о значительном влиянии пандемии на живорождения. Однако на этот счет до сих пор ведутся дискуссии и проводятся исследования. Например, на популяционном уровне было подсчитано, что пандемия COVID-19 окажет глубокое влияние на рождаемость в результате ЭКО в США: в период с 2020 по 2023 год число живорождений сократится на 25 143 из-за временной приостановки.
Даже учитывая ограниченный период времени приостановки оказания услуг по лечению бесплодия, имеются данные о значительном влиянии пандемии на живорождения. Однако на этот счет до сих пор ведутся дискуссии и проводятся исследования. Например, на популяционном уровне было подсчитано, что пандемия COVID-19 окажет глубокое влияние на рождаемость в результате ЭКО в США: в период с 2020 по 2023 год число живорождений сократится на 25 143 из-за временной приостановки.
Открытым вопросом остается влияние вируса на половые клетки и фертильность. В данной статье освещаются результаты обзора, обобщающего опубликованные материалы об известных эффектах COVID-19 на репродукцию человека.
Механизмы проникновения вируса в клетку:
SARS-CoV-2 связываются с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и использует трансмембранную сериновую протеазу II типа клеточной протеазы (TMPRSS2) для взаимодействия с клеткой и вторжения вируса. Это указывает на то, что при наличии совместной экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 в клетках хозяина, можно предсказать их потенциальную склонность к инфекции. Однако имеются также другие, пока еще достоверно не подтвержденные данные о механизмах проникновения вируса в клетку.
Влияние COVID-19 на мужские репродуктивные органы, гаметы и эндокринную функцию
Исследования показали высокий уровень экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 в яичках, включая сперматогонии, гладкомышечные клетки, окружающие семенные канальцы, соматические клетки яичек и сперматогониальные стволовые клетки. Таким образом, эти процессы делают яичко органом, потенциально подверженным влиянию вируса. Исследования спермы мужчин, зараженных SARS-CoV-2, демонстрируют присутствии РНК вируса в ряде случаев. Однако считается, что возможности передачи вируса половым путем не суещствует. Также данные многих работ отмечают сильную корреляцию между параметрами спермы и тяжестью заболевания. Показано, что инфекция способна влиять на морфологию сперматозоидов, однако нарушения, по-видимому, проходят после одного полного цикла сперматогенеза.
Влияние COVID-19 на секрецию тестостерона
Признаны половые различия в восприимчивости к COVID-19, за что, вероятно, ответственен тестостерон. Предполагается, что он усиливает экспрессию АПФ2 и TMPRSS2, за счет чего может способствовать проникновению вируса в клетки-хозяева. Кроме того, он обладает иммуносупрессивным эффектом, за счет чего также может влиять на тяжесть заболевания. Таким образом, на физиологическом уровне тестостерон у мужчин может предрасполагать к развитию COVID-19. Тем не менее, ряд исследований демонстрирует, что уровень тестостерона был низким во время инфекции, но повышался на этапе выздоровления. Имеются данные, позволяющие предположить, что секреция тестостерона нарушается во время острой инфекции COVID-19, ввиду чего при более тяжелом течении заболевания уровень тестостерона значительно снижается.
Влияние COVID-19 на женские репродуктивные органы, гаметы и эндокринную функцию
Аналогично результатам исследования РНК SARS-CoV-2 в спермальной жидкости, имеются исследования, которые обнаружили присутствие РНК вируса при ПЦР-диагностике во влагалищной жидкости. Однако, учитывая противоречивый характер имеющихся на сегодняшний день данных, следует склоняться к низкому риску передачи вируса от женщины мужчине при половом контакте.
Миометрий, фаллопиевы трубы, яичники имеют очень низкую восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 либо вообще ее не имеют. В образцах эндометрия, фолликулярной жидкости пациентов с идентифицированной инфекцией на основе положительного теста на носоглоточную РНК SARS-CoV-2 не было обнаружено РНК SARS-CoV-2 . Однако была подтверждена вероятность инфицирования фолликулов яичников и нарушения их функции при совместном культивировании гранулезных и кумулюсных клеток фолликулов с SARS-CoV-2 в условиях лаборатории. Механизм, за счет которого происходит заражение женских гамет, также касается АПФ2, который по данным некоторых исследований в основном экспрессируется во время гаметогенеза в ооцитах антрального фолликула, гранулезных клетках антральных фолликулов и преовуляторных фолликулах. Таким образом, ооциты могут быть восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2.
Можно говорить о существовании временного влияния COVID-19 на менструальный цикл женщин. Известно, что в течение 1-2 месяцев после выписки госпитализированных с COVID-19 пациенток происходила нормализация цикла.
Влияние COVID-19 на овариальный резерв и функцию фолликулов
В большинстве исследований не отмечалось значительного влияния COVID-19 на овариальный резерв, функцию яичников или параметры фолликулярной жидкости
Сообщалось о более низких уровнях АМГ, высоких уровнях ФСГ, пролактина и тестостерона в сыворотке инфицированных пациенток по сравнению группой контроля, что наталкивает на мысль о связанной с вирусом дисфункции яичников и гипофиза, вероятном снижении овариального резерва. Однако учитывая возможную погрешность в сборе образцов, а также противоречивые результаты других исследований, достоверность этого вывода требует подтверждения.
Неопределенные данные наблюдаются в ряде исследования относительно влияние COVID-19 на функцию яичника. Есть исследования, демонстрирующие отсутствие различий между группами пациенток (инфицированные/здоровые) в уровнях эстрадиола, прогестерона, АМГ или количестве антральных фолликулов (КАФ). Напротив, у женщин в группе COVID-19 были значительно более низкие уровни интерлейкина-1 бета в фолликулярной жидкости, фактора роста эндотелия сосудов, стероидогенного острого регуляторного белка. В другом исследовании стало известно о наличии антител IgG к SARS-CoV-2 в фолликулярной жидкости женщин, вступивших в программы ВРТ после COVID-19, и отсутствии их влияния на стероидогенез и фолликулярный ответ после триггера овуляции. При этом наличие вирусных антигенов в фолликулярной жидкости подтверждено не было.
Данные о влиянии инфекции на овуляторную функцию остаются предметом дискуссии, учитывая высокий уровень стресса, тревоги и других факторов, также оказавших влияние на нарушения менструального цикла при заболевании COVID-19.
Влияние COVID-19 на эндокринную функцию
Щитовидная железа, по-видимому, особенно восприимчива к повреждениям, вызванным SARS-CoV-2, который в качестве наиболее распространенной клиники проявляется синдромом нетиреоидных заболеваний, характеризующимся нормальными функциями щитовидной железы, снижением свободного Т3 и тиреоидитом. Представляется разумным проводить скрининг пациентов с COVID-19 на раннюю и позднюю дисфункцию щитовидной железы.
Влияние COVID-19 на эмбрионы
Подтверждена возможность связывания SARS-CoV-2 с клетками эмбриона и ,соответственно, их заражения. В исследованиях, когда человеческие бластоцисты подвергались воздействию живого вируса SARS-CoV-2, инфицировались как трофэктодерма, так и клетки внутренней клеточной массы.
Влияние COVID-19 на клинические и лабораторные результаты ВРТ
В небольшой серии случаев, включавшей девять пар, не было зарегистрировано различий в результатах стимуляции яичников (продолжительность стимуляции, общая доза гонадотропинов, пик эстрадиола и прогестерона) и эмбриологических переменных (количество яйцеклеток и зрелых яйцеклеток, частота оплодотворения) при сравнении лечения одних и тех же пар до и после инфекции SARS-CoV-2 . Процент эмбрионов высшего качества (≥7 бластомеров одинакового размера и ≤10% фрагментации) 3-го дня на оплодотворенную яйцеклетку был значительно ниже после COVID-19, независимо от того, кто был инфицирован в паре родителей. Однако ретроспективное исследование в Ухани предоставляет информацию о результатах ЭКО, проведенного в двух группах пациенток (группа контроля и группа с SARS-CoV-2 IgM или IgG), имеющих одинаковые параметры. Не было различий в показателях высокого качества эмбрионов между пациентами с COVID-19 в анамнезе и контрольной группой - 45,2% и 48,1% соответственно, также как и в показателях имплантации, биохимической и клинической беременности.
Результаты крупнейшего на сегодняшний день исследования, ретроспективно сравнивающего 121 пациентку с перенесенным COVID-19 и без , установили, что недавно перенесенная инфекция SARS-CoV-2 не оказывает влияния на выход яйцеклеток, скорость созревания, скорость оплодотворения, количество замороженных эмбрионов и частоту клинической беременности. Была предложена рекомендация воздерживаться от ВРТ в течение первых 3 месяцев после COVID-19, также требующая дальнейших обоснований.
Заключение
Данный обзор посвящен опубликованным данным о механизмах проникновения вируса в клетки репродуктивной системы и воздействии SARS-CoV-2 на фертильность мужчины и женщины, эмбрионы и результаты ВРТ. Таким образом, мы приходим к выводу, что инфекция SARS-CoV-2 не оказывает серьезного влияние на фертильность и результаты ВРТ. Долгосрочных исследований на настоящий момент еще нет, и это остается темой для последующих наблюдений.
Оригинальная статья:
Baris Ata, Nathalie Vermeulen, Edgar Mocanu, Luca Gianaroli, Kersti Lundin, Satu Rautakallio-Hokkanen, Juha S Tapanainen, Anna Veiga, SARS-CoV-2, fertility and assisted reproduction, Human Reproduction Update, Volume 29, Issue 2, March-April 2023, Pages 177–196, https://doi.org/10.1093/humupd/dmac037